Сигаретный дым готовит стволовые клетки легких к раку

Длительное воздействие сигаретного дыма может менять состояние стволовых клеток легких, делая их более уязвимыми для генетических изменений, вызывающих рак. При этом тип рака зависел от сочетания генетических мутаций и эпигенетических изменений.

Исследователи из Онкологического центра Сидни Киммела при университете Джонса Хопкинса (США) в течение шести месяцев наблюдали, как воздействие компонентов сигаретного дыма меняет клетки легких. Затем ученые внесли в них генетические изменения, связанные с развитием рака, и проследили за дальнейшим поведением клеток. Результаты исследования опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Для эксперимента ученые создали органоиды из ткани легких мышей и на протяжении шести месяцев подвергали их воздействию конденсата сигаретного дыма. Со временем воздействие дыма меняло соотношение и поведение клеток. Ученые обнаружили эпигенетические изменения в метилировании ДНК и доступности хроматина — механизмах, которые регулируют активность генов, не меняя саму последовательность ДНК.

Постепенно клетки приобретали характеристики, связанные с предраковым состоянием. Исследователи также обнаружили подавление сигнальных путей, связанных с воспалительными и иммунными процессами. Ключевые изменения на ранних этапах исследователи также подтвердили на органоидах из ткани легких человека.

Затем исследователи проверили, делают ли эти изменения клетки восприимчивее к мутациям, способствующим развитию рака. В одних органоидах ученые активировали мутантную форму гена KRAS, а в других отключили ген TP53, который помогает препятствовать появлению опухолей. После этого клетки имплантировали мышам.

Опухоли появились только в тех случаях, когда клетки сначала длительное время подвергались воздействию сигаретного дыма, а затем получали одно из генетических изменений. Само воздействие дыма в этой экспериментальной модели не приводило к образованию опухолей, как и изменения KRAS или TP53 в органоидах, которые ранее не подвергались воздействию дыма.

При этом два генетических изменения приводили к разным результатам. Мутантный KRAS был связан преимущественно с опухолями с признаками аденокарциномы, происходившими из измененного состояния бронхиолоальвеолярных стволовых клеток. Потеря TP53 приводила к развитию плоскоклеточного рака из измененного состояния базальных стволовых клеток дыхательных путей.

Полученные результаты доказывают, что на тип развивающегося рака может влиять не только конкретное генетическое изменение, но и состояние клетки, в которой оно возникает.